Gene Cernan fece parte della NASA a partire dal 1963. La sua prima missione nello spazio è stata quella realizzata con Gemini 9 il 3 giugno 1966. In tale occasione Cernan fu il terzo uomo, dopo Aleksej Archipovič Leonov e Edward H. White ad effettuare un EVA. Cernan e Thomas Stafford ebbero assegnata questa missione quali piloti sostituti dato che i membri dell’equipaggio originale, composto da Charles Bassett e Elliott See, erano deceduti precipitando con il loro caccia durante un’esercitazione.
La sua seconda missione fu il volo su Apollo 10, di nuovo assieme a Thomas P. Stafford e John W. Young. Era la missione preparatoria per lo sbarco sulla Luna. Il LM Snoopy, con Cernan e Stafford a bordo, si avvicino alla superficie della Luna fino a 15.243 m.
Durante la sua terza missione spaziale (Apollo 17), Eugene Cernan fu l’undicesimo uomo a mettere il piede sulla Luna. Cernan è comunque al momento l’uomo ad aver lasciato per ultimo la Luna, dato che il suo compagno di missione Harrison H. Schmitt (dodicesimo ed ultimo uomo a mettere il piede sulla Luna) rientrò nel LM Challenger poco prima di lui. Erano le 05:40 UT del 14 dicembre 1972.
Poco prima di ripartire dalla Luna Cernan traccio sulla polvere lunare le iniziali di sua figlia Tracy.
«Le sue iniziali sono là. Qualcuno mi ha chiesto quanto ci resteranno, e io ho risposto: per sempre. Non so quanto duri “per sempre”, ma non c’è vento e non c’è pioggia, non c’è nulla che possa – eccetto la radiazione cosmica – che possa spazzare via quelle iniziali. Quanto a lungo resterà la bandiera? Quanto resteranno le mie impronte? Per sempre. A meno che qualcuno vada là e le cancelli».